En 1519, a la llegada de los españoles a las costas de Veracruz, el valle de Tulancingo estaba dividido en dos barrios o parcialidades, el sur llamado Tlatocah (Lugar de gobierno o lugar del tlatoani), habitado por personas de cultura nahua, y el norte llamado Tlaixpa (A la orilla de la ladera) habitado por otomíes.
El 30 de junio de 1520, la provincia de Tulancingo bajo las órdenes del príncipe Ixtlilxóchitl se unió al ejército de Hernán Cortés para enfrentarse a los guerreros mexicas. En la entrada de la calzada de Tlacopan (Tacuba), se encontraban los tulantzincas comandados por Cuauhtiztactzin, hermano de Ixtlilxóchitl y algunos soldados con Pedro de Alvarado.
El 13 de agosto de 1521, la tropa española de Hernán Cortés y sus aliados indígenas, entre ellos los tulantzincas derrotaron al imperio mexica, dando inicio al mestizaje y a una nueva nación, que años más tarde se llamaría México.
En 1524, llegaron al valle de Tulancingo, los primeros monjes franciscanos procedentes de España para empezar la evangelización de este lugar, llevándose a los indígenas al convento de Texcoco.
En 1526, los primeros frailes franciscanos se establecieron en Tulancingo, en el barrio de Tlatocah, para continuar con la evangelización de los indígenas.
En 1527, fray Juan de Padilla, construyó la capilla abierta del Señor de la Expiración, en el antiguo barrio de Zapotlán, en Tulancingo.
En 1527, la primera persona en ser bautizado en la capilla del Señor de la Expiración, fue el gobernante de Tlatocah llamado Chapontzin, al que le pusieron por nombre Bernardino.
El 24 de junio de 1528, Fray de Juan de Padilla fundó el pueblo de San Juan Bautista Tollantzinco y empezó la construcción del complejo conventual.
En 1529, Francisco de Vargas primer encomendero de Tulancingo, presentó una queja de carácter judicial ante la Audiencia de la Nueva España, para demandar a Hernán Cortés por haberlo despojado del territorio de Suchitepec, Oaxaca.
En 1530, llegaron a Tulancingo los encomenderos Francisco de Terrazas y Francisco de Ávila, para encargarse de los barrios de Tlatocah y Tlaixpan, respectivamente, en sustitución de Francisco de Vargas.
Entre 1559 y 1563, en el pueblo de Tulancingo, sucedió el primer milagro de la virgen de Guadalupe fuera de la Ciudad de México, al salvar la vida del hijo de don Antonio de Carbajal, el cual había caído de un caballo.
En 1565, Martín Cortés y Zúñiga, hijo de Hernán Cortés, encabezó la primera rebelión para intentar consolidar la independencia de México, por tal motivo, visitó el pueblo de Tulancingo para reunirse con Diego de Terrazas, quien era encomendero de este lugar y otros aliados. A este hecho histórico se le conoce como “La Conjuración de Tulancingo”.
En 1580, se terminó de construir de forma parcial la antigua iglesia del Sagrario, la cual fue ampliada entre 1879 y 1807, para convertirla en la actual Catedral Metropolitana de Tulancingo.
En 1585, el ilustre escritor Miguel de Cervantes Saavedra, en su novela la Galatea, reconoció a Francisco de Terrazas Jr. encomendero de Tulancingo, como uno de los mejores poetas del mundo.
En 1601, el Virrey don Gaspar de Zúñiga y Acevedo nombró juez comisario a Alonso Pérez Bocanegra para crear la congregación de Tulancingo. La acción consistía en reunir todas las poblaciones dispersas en el valle y trasladar a sus habitantes a la cabecera.
El 19 de marzo de 1613, en el pueblo de Tulancingo, “El segundo Conde del Valle de Orizaba” Luis de Vivero Luna y Graciana Suárez de Peredo, contrajeron nupcias en la iglesia del Sagrario, estableciendo su residencia principal en esta ciudad.
En 1683, nació en el pueblo de Tulancingo, la quinta condesa del Valle de Orizaba María Graciana Suárez de Peredo Velasco y Zaldívar, quien decoró con 21.000 azulejos de talavera poblana la fachada del hermoso edificio conocido como “La casa de los azulejos” de Samborn´s en la Ciudad de México.
En 1737, en el pueblo de Tulancingo, un indígena de origen otomí llamado Tata Coronado, pintó sobre una pared de adobe de su humilde choza, la santa imagen de la Virgen de los Ángeles.
En 1760, nació en el pueblo de Tulancingo, el ilustre sacerdote y político Félix Nabor Osores de Sotomayor, quien es considerado como el creador del estado de Querétaro.
En 1770, fue construido el primer templo dedicado a Nuestra Señora de los Ángeles, el cual estaba orientado hacia el sur, tenía un pequeño panteón a la entrada y un enorme jardín a un costado.
El 19 de diciembre de 1788, la Junta Superior de la Real Hacienda, en la administración del virrey Manuel Antonio Flores, aprobó la construcción de la Catedral de Tulancingo, gracias al proyecto presentado por el ilustre arquitecto veracruzano José Damián Ortiz de Castro.
El 6 de junio de 1807, fue inaugurada parcialmente la Catedral de Tulancingo pues aún estaban en construcción parte de la bóveda, el coro y la torre sur.
En 1811, el virrey de la Nueva España Francisco Xavier Venegas de Saavedra nombró a Toluca, Querétaro y Tulancingo como comandancias militares, para proteger al altiplano central del ataque de las tropas insurgentes.
El 23 de mayo de 1812, un grupo numeroso de insurgentes atacó al pueblo de Tulancingo, pero fracasaron en su intento, gracias a la defensa realizada por las tropas realistas, comandadas por el capitán Francisco de las Piedras y el general Domingo Claverino.
El 22 de diciembre de 1815, en San Cristóbal Ecatepec, Estado de México; fue fusilado el general José María Morelos y Pavón. La ejecución estuvo a cargo del coronel Manuel de la Concha, quien era el jefe de las fuerzas realistas en Tulancingo.
El 13 de julio de 1817, llegó al pueblo de Tulancingo, en calidad de preso político el ilustre eclesiástico, escritor y político insurgente Fray Servando Teresa de Mier.
El 8 de enero de 1818, la ciudad de Tulancingo fue erigida como Vicaría Foránea, con jurisdicción sobre 25 parroquias sufragáneas. El Arzobispado de México designó como su vicario foráneo al párroco Manuel Ávila y Mutio.
El 28 de noviembre de 1820, fue inaugurada la primera escuela pública en el pueblo de Tulancingo.
En 1821, Tulancingo pertenecía a la Intendencia de México que abarcaba los estados de México, Hidalgo, Guerrero, Morelos y el Distrito Federal.
El 2 de abril de 1821, el ilustre general Nicolás Bravo llegó a Tulancingo en donde fundó un periódico llamado “El mosquito tulancingueño”, el cual es considerado el más antiguo en el Estado de Hidalgo.
El 14 de septiembre de 1821, el distinguido tulancinguense José María Garmendia compuso el segundo intento para la creación de un himno nacional mexicano, titulado simplemente “Marcha”.
